Ephraim Kishon wurde unter dem Namen Ferenc Hoffmann in Budapest in eine ungarisch-jüdische Familie geboren und wuchs dort auch auf. Sein Vater Dezső Hoffmann war Bankdirektor, seine Mutter Erzsébet vormals dessen Sekretärin. Er hatte eine Schwester namens Ágnes.
Seine Begabung wurde schon recht früh erkannt. So erlangte er 1940 den 1. Preis des ungarischen Novellenwettbewerbs für Mittelschüler. Wegen der erstmals 1920 in Ungarn eingeführten antisemitischen Gesetze, die den Hochschulzugang von Juden beschränkten und die 1938 verschärft worden waren, war ihm das Studium an einer Hochschule verwehrt, so dass er 1942 eine Ausbildung zum Goldschmied begann.
1944 wurde Ephraim Kishon in das damals zu Ungarn gehörende Arbeitslager Jelšava, heute in der Slowakei, deportiert. Im letzten Kriegsjahr 1945 gelang ihm aus einem Gefangenentransport nach Polen die Flucht. Ein Großteil seiner Familie aber kam in den Gaskammern von Auschwitz ums Leben. Nur seine Eltern und die Schwester Agnes überlebten die Judenverfolgung.
1945 geriet er aus Willkür in einen sowjetischen Gefangenentransport in den Gulag, in den auch viele andere Juden unschuldig gerieten, konnte aber abermals entkommen. 1948 machte er sein Diplom als Metallbildhauer und Kunsthistoriker. Wegen der kommunistischen Unterdrückung flüchtete er über Bratislava in einem Viehwaggon gemeinsam mit seiner Frau nach Wien. Von dort wanderte er über Italien im Mai 1949 mit einem Flüchtlingsschiff nach Israel aus. Hier wurde sein Name „Kishont“ – ein Name, den er sich zugelegt hatte, weil er im kommunistischen Ungarn weniger bürgerlich klang – in „Kishon“ geändert. („Kis-Hont“ ist ungarisch für „kleiner Hont“, wobei „Hont“ ein sehr verbreiteter ungarischer Nachname ist.)
Eine Anekdote, die auch in seinen Büchern vorkommt, beschreibt, wie er zu seinem späteren Namen kam: Ein Beamter im Hafen von Haifa stutzte diesen bei der Abwicklung der Einreiseformalitäten kurzerhand auf „Kishon“. Den Vornamen „Ferenc“ ersetzte der Mann mit der lakonischen Bemerkung „gibt es nicht“ durch „Ephraim“.
Bereits 1952 begann er in hebräischer Sprache in der Zeitung Ma’ariv, der größten Tageszeitung in Israel, unter dem Namen Chad Gadja („Lämmchen“) eine tägliche Kolumne zu schreiben. Diese tägliche Glosse betreute er 30 Jahre lang. 1953 wurde sein „Der Schützling“ im Nationaltheater Habimah aufgeführt. 1959 wählte die New York Times sein „Look Back Mrs. Lot“ („Drehn Sie sich um, Frau Lot!“) zum „Book of the Month“. Damit begann Ephraim Kishons internationale Karriere.
Zielscheibe von Kishons Satiren waren neben den kleinen Ärgernissen des Alltags vor allem die Bürokratie und die große und kleine Politik, speziell die in Israel. Daneben war der Kunsthistoriker Kishon seit seinem Theaterstück „Zieh den Stecker raus, das Wasser kocht“ (1965) ein scharfer Kritiker der modernen Kunst und des dazugehörigen Kunstmarktes. Für die TV-Verfilmung dieses Stückes fertigte Kishon in satirischer Absicht sogar eigene Kunstwerke nach moderner Manier an. In dem Essay „Picasso war kein Scharlatan“ (1985) und später in seinem Buch „Picassos süße Rache“ (1995) vertiefte er, ausgehend von einem angeblichen selbstkritischen Interview Pablo Picassos mit Giovanni Papini, seine Kritik. Wenngleich er dabei an einigen Künstlern wie etwa Joseph Beuys oder Andy Warhol kein gutes Haar ließ, betonte er ausdrücklich, dass er nicht alle modernen Kunstwerke, sondern nur deren Überhöhung durch die Kunstkritik ablehne.
Die Weltauflage seiner Bücher liegt bei 43 Millionen (davon 33 Millionen in deutscher Sprache). Auf Hebräisch sind ca. 50 Bücher, im Deutschen etwa 70 Bücher erschienen; viele davon sind Zusammenstellungen bereits erschienener Geschichten. Großen Anteil an dem Erfolg im deutschen Sprachraum hat der österreichische Schriftsteller und Theaterkritiker Friedrich Torberg, der bis zu seinem Tod im Jahre 1979 die Bücher Kishons aus dem Englischen ins Deutsche übersetzte. Nach 1979 schrieb Kishon selbst auf Deutsch oder wurde von Gerhard Bronner übersetzt.
Ephraim Kishon empfand es als Ironie der Geschichte, dass er gerade in Deutschland so beliebt ist. „Ich verspüre Genugtuung darüber, dass die Enkel meiner Henker in meinen Lesungen Schlange stehen“, hat er gesagt. Den jungen Deutschen gegenüber empfand er keinen Hass. Es gebe keine kollektive Schuld, sondern nur kollektive Schande. Mit seinem Humor habe er zur Versöhnung beitragen wollen.
1964 gab Kishon mit dem Film „Sallah – oder: Tausche Tochter gegen Wohnung“, basierend auf einem seiner Werke, sein Debüt als Filmregisseur. Der Streifen wurde von Menahem Golan produziert und wurde als erste israelische Produktion überhaupt für den Oscar als bester fremdsprachiger Film nominiert. Bis 1986 folgten acht weitere Produktionen, bei denen Kishon als Regisseur beteiligt war. Kishons Filme wurden – neben einer Reihe anderer Auszeichnungen – dreimal mit dem Golden Globe bedacht.
Schach gehörte zu Kishons liebsten Hobbys. 1990 wurde ein nach ihm benannter Schachcomputer mit Sprachausgabe, der „Kishon Chesster“, auf den Markt gebracht.
Anfang der 80er Jahre ließ Kishon sich in der Schweiz nieder und lebte abwechselnd in Appenzell und in Tel Aviv. Ephraim Kishon starb am 29. Januar 2005 an einem Herzanfall. Noch am Vorabend seines Todes hatte er den Stuttgarter Nachrichten ein viel beachtetes, ausführliches Interview gegeben. Kishon ruht auf dem Alten Friedhof in der Trumpeldor Street in Tel Aviv.